obrydlo.ru

Коаксил (генерическое название тианептин) - антидепрессант трициклической структуры, который, в отличие от классических трициклических антидепрессантов (ТЦА), влияет в основном на обмен серотонина и практически не оказывает воздействия на норадренергические и дофаминовые структуры (E.Mocaer, M.C.Rettori, A.Kamoun,1988; J.Ortiz, E.Mocaer, F.Artigas,1991; N.Koshikawa, F.Mocaer, J.D.Stephenson, 1991). Кроме того, коаксил усиливает, а не блокирует обратный захват серотонина (G.Kato, A.F.Weitsch, 1988; M.G. de Simoni, A. De Luigi, A.Clavenna et al. 1992).

Другие исследователи (G.Sacchetti, J.Bonini, G.Cools Waeterloos, R.Samanin, 1993) считали, что тианептин все же влияет и на допаминовые системы, купируя связанный со стрессом повышенный выброс норадреналина, повышая (R.Jnvernizzi, J.Rozzi, S.Garattini et al. 1992) внеклеточный допамин в префронтальной коре. Более того, препарат снижает возбуждение гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на стрессовое воздействие и предотвращает индуцированные стрессом поведенческие реакции (Y.Watanabe, E.Gould, D.C.Daniels et al. 1992; B.C. Mc Ewen, J.Angulo, E.Gould et al. 1993).
Препарат считается очень перспективным (С.Н.Мосолов,1995; В.Н.Краснов, 1997) в терапии депрессий, т.к. у него отсутствует выраженный седативный и гиперстимулирующий эффект при сохранении антидепрессивного, анксиолитического действия при незначительной выраженности антихолинергических побочных эффектов.
Большинство исследователей рекомендовали применение коаксила при неглубоких депрессиях, где, по мнению авторов, его эффективность сопоставима с эффективностью ТЦА (И.Я.Гурович, А.Б.Шмуклер, 1996;H.Loo, P.Deniker, 1988; H.Loo, R.Malka, R.Defrance et al. 1988; J.D.Guelfi, P.Pichot, J.F.Dreyfus, 1989). О.П.Вертоградова (1997) указывала на избирательную активность коаксила в отношении соматизированных депрессий. А.Б.Смулевич, М.А.Морозова (1997) относили его к препаратам выбора при «субсиндромальных психопатологических недифференцированных депрессиях». Другие авторы с довольно высокой эффективностью применяли тианептин при тяжелых депрессиях (S.A.Montgomery, M.Asberg, 1979; J.A.Costa e Silva, S.J.Ruschel, D.Caetano, 1997).
С.В.Иванов (1997) находил коаксил эффективным при хронических депрессивных расстройствах, в т.ч. - при дистимиях (хронических неглубоких депрессиях длительностью до 2 и более лет). При этом эффективность препарата по мере длительности приема нарастала, что сопровождалось постоянным улучшением клинического состояния вплоть до полного исчезновения депрессии.
Данные о длительности интервала между началом приема коаксила и началом терапевтического эффекта неоднозначны. И.Я.Гурович, А.Б.Шмуклер (1996) отмечали, что у части больных эффект наступал с первой недели приема, у других - на 5 - 6 неделе. Более того, особенность клинического действия препарата заключалась в ступенчатом характере ослабления депрессивных расстройств. По мнению авторов, на первом этапе выявлялась некоторая активация больных, выражавшаяся в уменьшении двигательной и интеллектуальной заторможенности, в восстановлении в определенной степени прежних интересов и стремлений. На 3 - 4 неделе наступало как бы «застывание аффекта», после чего имело место влияние препарата на собственно гипотимический эффект.
М.П.Андрусенко, В.С.Шешенин, О.Б.Яковлева (1999), J.Jnvernizzi, E.Aguglia, A.Bertolino et al (1994) наблюдали антидепрессивный эффект с первой недели лечения; P.Chapuy, G.Cuny, Y.Delomier (1991) - в течение первых двух недель; а J.D.Guelli, P.Pichot, J.F.Dreyfus (1989), H.Loo, R.Malka, R.Defranke et al (1988) - начиная со 2 недели лечения депрессии.
По мнению J.A.Costa e Silva, S.J.Ruschel, D.Caetano et al (1997), длительность интервала между началом приема коаксила и началом терапевтического эффекта, а также эффективность лечения депрессии зависели от дозы препарата и скорости ее наращивания. При больших депрессиях оптимальной дозой авторы считали 50 мг/сут, которая увеличивалась с 25 мг в течение 2 недель. С.В.Иванов (1997) полагал, оптимальной дозой является доза 37,5 мг, т.к. именно на этой дозе проявлялись все положительные клинические свойства препарата при минимуме побочных эффектов. К аналогичному выводу пришли в своих работах J.D.Guelfi (1992), G.Jnvernizzi, E.Aguglia, A.Bertolino et al (1994).
Отмечался рединамизирующий эффект - особое воздействие на астенический симптомокомплекс в структуре депрессивных расстройств. Рединамизирующий эффект коаксила не означал стимулирующего воздействия (С.В.Иванов,1997), т.е. коаксил не вызывал прилива энергии, активности, а нормализовались внимание, память, мышление, а также восстановливался мышечный тонус. Рединамизирующий эффект тианептина позволял ускорить реабилитацию больных депрессией, достичь устойчивой и качественной ремиссии (H.Loo, H.Ganry, C.Marcy et al, 1992; H.Grivois, P.Denitker, H.Ganry, 1993). Кроме того, препарат, согласно исследованию R.Jaffard, E.Mocaer, C.Lebrun et al (1991), повышает показатели запоминания и обучения.
Неоднозначны мнения о действии тианептина на тревожные расстройства в структуре депрессий. В ряде работ (P.Chapuy, G.Cuny, V.Delomier et al. 1991; J.Cabane, M.Ferreri, J.M.Alby et al. 1993; J.Chaby, F.Grinsztein, J.J.Weitzman et al, 1993;) указывалось на устранение тревоги без заметной седации. J.Guelfi, P.Pichot, J.F.Dreyfus (1989); J.D.Guelfi, C.Dulcire, P.Lemoine et al (1992) приравнивали анксиолитическое действие тианептина к действию амитриптилина, подчеркивая высокую эффективность того и другого препаратa: число респондеров, соответственно, - 83% и 78%.
В других исследованиях, напротив, утверждалось, что тианептин более показан при меланхолических депрессиях (M.Bourgeois, B.Dellaleau, A.Feline et al. 1991; J.A.Costa e Silva, 1994; J.A.Costa e Silva, S.Ruschel, 1994), т.к. при наличии в структуре депрессии тревоги и раздражительности можно ожидать их усиления (R.Malka, H.Loo, H.Ganry et al, 1992).
В.Н.Краснов (1997), отмечая наличие анксиолитического компонента в действии коаксила, тоже отдавал предпочтение его применению при тоскливых или тоскливо-тревожных депрессиях (в том числе с идеаторным и двигательным возбуждением), но в сочетании со снижением физического тонуса, побуждений и витальных влечений. R.Jnvernizzi, J.Rozzi, S.Garattini et al (1992) констатировалось равнозначное купирование тианептином депрессий как с тоскливым, так и с тревожным аффектом.
М.П.Андрусенко, В.С.Шишенин, О.Б.Яковлева (1999) высказали мнение, что тианептин устраняет симптомы тревоги невротического уровня и мало влияет на развернутые тревожно-ажитированные депрессии.
Разноречивость данных в отношении преимущественного действия того или иного антидепрессанта на меланхолию или тревогу - отнюдь не случайность. В работах Е.А.Григорьевой (1986), L.A.Clark(1989) тревога и депрессия рассматривались как различные точки в некоем континууме, как альтернативные проявления одного заболевания, как отдельные феномены, каждый из которых в любое время может быть трансформирован в другой и между ними - множество переходных вариантов. Не случайность и частичное совпадение симптомов. Большинство оценочных шкал тревоги и депрессии имеют много общих пунктов. Более того, в международных классификациях (DSM-Ш-R, JCD-10) некоторые симптомы, такие как быстрая утомляемость, истощаемость, беспокойство, трудности концентрации внимания, раздражительность, расстройство сна и многие соматические симптомы, являются общими диагностическими критериями как генерализованной тревоги, так и депрессии. Частичное совпадение симптомов тревоги и депрессии может быть объяснено еще и за счет лежащего в их основе синдрома дистресса, который Frank (1973) назван синдромом деморализации, а L.A.Clark, D.Watson - синдромом негативного аффекта. Более того, исследования семей обнаруживали выраженную связь между генетической передачей тревоги и депрессии, предполагая существование общей наследственной предрасположенности (K.S.Kendler, A.Health, N.G.Martin, 1986; D.R.Merikandas, N.J.Risch, M.M.Weissman, 1994). Крупное исследование, проведенное в 18 центрах с помощью диагностического опросника (спонсировалось ВОЗ и управлением по психическому здоровью, алкоголизму и лекарственным средствам США) установило, что совместное существование тревожных и аффективных расстройств наблюдалось гораздо чаще, чем каждое расстройство в отдельности (J.P.Lepine, N.U.Wittchen, C.A.Essan et al, 1993).
Ряд исследований были посвящены сравнительному анализу действия тианептина с «эталонными» антидепрессантами (в основном трициклическими). Так, G.Ostaptzeff (1981), J.D.Guelfi, P.Pichot, J.F.Dreyfus (1989), L.Staner, A.Bertolino, G.B.Cassano et al (1994), J.Saiz-Ruiz (1999) доказали, что при больших и средних депрессиях препарат не уступал имипрамину. А C.D.Van der Velde (1981) находил, что при легких депрессиях тианептин более эффективен, чем имипрамин. J.D.Guelfi, P.Pichot, J.F.Dreyfus (1989), H.Loo, R.Malka, R.Defranke et al (1988), R.Malka, H.Loo, H.Ganry et al (1992) аналогичное сравнение проводили с амитриптилином; C.Wess, A.Gorceix, S.Kindynes et al (1981) - с номифензином; C.Gay, C.Benkelfat, M.Renardet (1986) - с тразодоном. По мнению авторов, тианептин не уступал указанным препаратам по эффективности действия, имея при этом меньшее количество побочных эффектов.
Результаты двойных слепых исследований тианептина в сравнении с эталонными антидепрессантами (G.Jnvernizzi, F.Aguglia, A.Bertolino, 1994; J.D.Guelfi, 1992) и плацебо (L.Staner, A.Bertolino. C.B.Cassano et al. 1994) также свидетельствовали о высокой переносимости и безопасности препарата. Его можно назначать при сердечной и печеночной недостаточности, и он безопасен даже при значительных передозировках (V.Juvent, J.Douschamps, E.Delcourt et al. 1990; C.Lasnier, C.Marcy, G.Lapeyre et al. 1991), т.к., прежде всего, лишен антихолинергических побочных эффектов, кардиотоксичности. Кроме того, препарат не влиял отрицательно на память, внимание, способность принимать решения (R.Frenckele, M.Ansseau, V.C.Dulkire et al, 1990). Все это позволяет использовать тианептин для лечения депрессий в возрасте обратного развития (М.П.Андрусенко, В.С.Шешенин, О.Б.Яковлева, 1999; H.Loo, H.Ganry, C.Marcy et al. 1990; J.Guelfi, C.Dulcire, P.Le Moin et al. 1992). Следует отметить, что в клинико-экспериментальных исследованиях не выявлено существенных изменений в фармакокинетических показателях препарата в старости по сравнению с другими возрастными группами (F.Demotes-Mainard, P.Galley, G.Manciet et al. 1991).
L.Chaby, A.Grinsztein, J.J.Weitzman et al. (1993) исследовали тианептин в сравнении с макротилином (людиамилом) при лечении легких, средних депрессий с наличием тревожного компонента у женщин в менопаузе. Авторы выявили большую эффективность тианептина (72,2% против 47,2%).
В работе В.Н.Краснова (1997) отмечалось, что коаксил предпочтительнее амитриптилина при депрессиях у больных с резидуальной церебрально-органической недостаточностью и с соматически измененной почвой. Это относится как к эндогенным, так и неэндогенным депрессиям, хотя в общей популяции результаты эффективности практически равноценны (коаксил - 68,9%, амитриптилин - 70,8%).
Проводилось сравнение действие тианептина и с новым поколением антидепрессантов и с анксиолитическими транквилизаторами. J.M.Alby, J.Cabane, L.Ferrery et al (1993), J.Cabane, M.Ferreri, J.M.Alby et al. (1993), H.Loo, J. Saiz-Ruiz, J.A. Costa e Silva etal (1998) изучали тианептин и флуоксетин при лечении тяжелых депрессий и дистимии, выявив, что по эффективности к 42 и 90 дням терапии оба препарата, примерно, одинаковы, но анксиолитический эффект у тианептина выше.
M.Ansseau, M.Bataille, G.Briole et al (1996) сопоставляли терапевтическую эффективность тианептина с альпрозоламом и миансерином (леривоном). По всем показателям эффективность тианептина не отличалась от миансерина и альпрозолама, но тианептин переносился больными лучше, чем миансерин. Сравнение эффекта при лечении тианептином и миансерином проводили также S.Brion, S.Audrain, C. De Bodincet (1996). Авторы тоже не нашли значимых различий в действии препаратов.
После прекращения лечения антидепрессантами по результатам исследования R.M.A.Hirschfeld, C.K.Gross (1987), у 35% больных в течение года возникали обострения, а у 50% в течение последующих 2 лет - рецидивы депрессии. По оценке конференции Национального института психического здоровья (NTMH, 1995) у 50% - 80% пациентов, перенесших депрессивный эпизод, развивается, как минимум, еще один эпизод. Всемирная организация здравоохранения (WHO, 1989) рекомендует назначать профилактическую терапию больным, перенесшим два тяжелых депрессивных эпизода в течение 5 лет и поддерживающую терапию как минимум 2 года после полной редукции депрессии.
В связи с этим растет интерес к антидепрессантам, как средствам профилактики неблагоприятного течения болезни.
Ряд авторов (H.Loo, G.Ganry, H.Dufor et al. 1984) изучали тианептин в плане его эффективности в профилактике обострений и/или возникновения повторных депрессивных эпизодов. Доказано, что за год наблюдений только у 7% больных отмечалось обострение симптоматики или развитие повторных приступов, что достоверно ниже, чем при использовании имипрамина, амитриптилина, кломипрамина (анафранила) - у 7% против 18 - 25 - 35%. D.Blasker (1996) указывала на больший процент рецидивов при приеме амитриптилина - 48% (через 2 года профилактического лечения).
По результатам J.Dalery, V.Dagens-Lafont, C. De Bodinat (1997), J.Dalery (1999), на 12 месяц терапии процент повторных депрессивных эпизодов составлял в группе, леченных тианептином - 8%, а плацебо - 22%.По другим данным, количество больных с обострением депрессии через год на фоне приема тианептина 22%, что соответствовало результатам, полученным при изучении профилактического действия других антидепрессантов, в частности, амитриптилина (M.R.Stein, K.Risckels, C.C.Weise, 1980; P.Lenderesse, M.C.Cren, J.C. Le Marie, 1985).
В исследовании В.Н.Краснова (1997) коаксил или амитриптилин добавлялся к систематически принимаемому в качестве нормотимика карбамазепину. Терапия показала, что положительный эффект при присоединении коаксила выше (80,8%), чем при присоединении амитриптилина (60,9%).J.Dalery, V.Dagens-Lafont, C. de Bodinat et al (1997) отмечали, что противорецидивное лечение тианептином не эффективно в 29,2% случаев.
Довольно высокая эффективность тианептина сочеталась с его хорошей переносимостью, но, как и у любого другого антидепрессанта, у него есть побочные эффекты. Анализ побочных эффектов не всегда однозначен. Так, J.A.Costa e Silva, S.J.Ruschel, D.Caetano (1997) указывали на усиление нарушений сна, которое проявлялось в основном в утяжелении процессов засыпания, а также снижение аппетита, нечеткость при восприятии окружающего, головную боль. C.Marey, B.Dellalean, P. Le Moine et al. (1990), L.Chaby, A.Crinsztein, J.J.Weitszman et al. (1993) основной акцент делали на изменениях желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастрии), которые имели место в 1,3% случаев, а также на тревоге (0,7%); J.D.Guelfi (1992) - на нарушениях сна, неприятных ночных сновидениях, головной боли.
Несмотря на отсутствие антихолинергического, кардиотоксического действия, которое подчеркивали практически все исследователи, изучавшие препарат, R.Marcy, B.Dellalean, P. Le Moine et al (1990), H.Loo, H.Ganey, C.Marey et al. (1992) наблюдали в 0,3% случаев тахикардию и в 1 - 1,75% ортостатическую гипотензию, P.Chapuy, G.Cuni, Y.Delomier et al. (1991) - сухость во рту (9,2%), запоры (8,3%), расстройства зрения (6,1%),сердцебиение (5,3%). Сравнительно высокие показатели побочных эффектов в работе P.Chapuy et al. (1991), вероятно, обусловлены пожилым возрастом пациентов (79,1 + 0,4). Сухость во рту, запоры, приливы выявляли также (в целом у 16,25%) G.B.Cassano, G.Heinze, H.Loo et al (1996), хотя контингент обследованных был более молодой (в среднем 48,9 + 1,5). О нерезко выраженных холинергических побочных эффектах высказывались J.D.Guelfi, C.Dulcire, P.Lemoine et al. (1992), которые находили у 12% больных сухость во рту, у 4% - запоры, у 3% - прибавку в весе.
В целом, данные исследований свидетельствуют о том, что при использовании тианептина побочные эффекты наблюдались реже и были слабее выражены, чем при использовании классических трициклических антидепрессантов (Delaleans B., Dulcire C., Le-Moine P. et al. 1988), поэтому препарат с успехом (в качестве препарата выбора) используют в лечении депрессий в пожилом возрасте (P.Chapuy, G.Cuny, V.Delomier et al. 1991; S.Brion, S.Audrain, C. de Bodinat, 1996).
Как правило, тианептин не влияет на гематологические показатели. При его использовании не выявлено каких-либо отклонений со стороны крови(G.Bersani, A.Pasini, T.Brancato et al. 1989; J.D.Guelfi, P.Pichot, J.F.Dreyfus, 1989). Однако J.Sauz Ruiz, J.M.Montes, E.Alvares et al. (1997) отмечали через 1 - 3 месяца приема некоторое снижение гематокрита, повышение уровня альбумина, которые не требовали коррекции и отмены, т.к. не были продолжительными и проходили самостоятельно.
По данным С.В.Иванова (1994), только 0,4% больных отказывались от приема коаксила в связи с побочными эффектами. A.C.Altamura, M.Percudani, G.Guercetti et al (1988); P.Chapuy, G.Cury, Y.Delomick et al. (1991) определяли больший процент отказов - 4,4%. По мнению авторов это вызвано тем, что эффективность тианептина изучалась у лиц пожилого возраста. Однако, J.D.Guelfi, C.Dulcire, P.Lemoine et al. (1992); J.Daltri, V.Dagens-Lafont, C. de Bodinat et al (1997) определили на молодом контингенте пациентов еще больший процент случаев отмены препарата из-за побочных эффектов, соответственно, - 4,8% и 6,2%.
Вместе с тем, G.B.Cassano, G.Heinze, H.Loo et al. (1996) находили, что в целом клиническая безопасность тианептина аналогична безопасности плацебо.
Следовательно, несмотря на значительное количество публикаций, оценки результатов клинического действия коаксила не всегда однозначны. Необходимо дальнейшее изучение препарата.