obrydlo.ru

Аурорикс (моклобемид, манерикс) обратимый ингибитор МАО-А, антидепрессант, не обладающий сродством с мускариновыми (холинергическими) и несколькими другими рецепторными системами головного мозга (M.Da Prada, R.Kettler, H.H.Keller et al. 1989).

Это относится и к метаболитам моклобемида (R.Jauch, A.Grieser, G.Oesterhelt et al. 1990; M.P.Ichoerlin, M.Da Prada, 1990), что, по мнению U.Baumhackl, K.Biziere, R.Fischbach et al. (1989), M.Versjani, U.Ocdero, P.Alterwain et al (1989), D.Bakish, J.Dradwein, N.Nair et al (1992) , обеспечивало эффективность и безопасность препарата даже при передозировках. Моклобемид, являясь ИМАО третьего поколения, в отличие от неселективных ИМАО необратимого действия первого поколения и селективных второго поколения, которые изъяты из номенклатуры лекарственных средств в связи с выраженными побочными эффектами, не требуют строгого соблюдения диеты и «периода выжидания» при смене антидепрессанта (Мосолов С.Н., 1995; А.Б.Смулевич, Б.Дубницкая, А.Ш.Тхостов и др. 1997).
Сведения о продолжительности интервала между началом приема аурорикса и началом терапевтического эффекта неоднозначны. Так, Э.Б.Дубовицкая (1997), L.F.Gram (1993), M.Philipp, R.Kohnen, O.Benkert (1993) обнаруживали его уже на первой неделе лечения. С.Н.Мосолов (1997) выделял два этапа действия аурорикса. Первый развивался к концу первой недели лечения. При этом повышалась моторная активность, выносливость, несколько улучшалось настроение. Через 3 - 4 недели наступал второй этап - собственно антидепрессивный эффект. По мнению автора, для его поддержания необходимо более длительное (не менее 6 месяцев) продолжение терапии.
Несколько другую закономерность терапевтической активности моклобемида представляли А.В.Андрющенко, Л.Б.Колесников (1998), которые отмечали редукцию «всех трех составляющих депрессивного состояния - гипотимии, тревоги, соматизации», начиная со 2-ой недели лечения. Анксиозная симптоматика подвергалась редукции после непродолжительного периода усиления беспокойства. Редукция тревоги и соматизации опережала уменьшение симптомов собственно гипотимии. Собственно депрессивная симптоматика, включающая ангедонию, потерю прежней активности, редуцировалась к концу 4-й недели терапии.
H.H.Stassen, J.Angst, A.Delini-Stula (1996) отмечали, что если антидепрессивный эффект наступал в первые 2 недели приема, то это - предиктор хорошего терапевтического исхода.
Уровень терапевтической реакции больных депрессией на моклобемид зависел от предшествующей фармакотерапии (J.Angst, H.H.Stassen, 1994; U.Baumhackl, K.Biziere, R.Fischbach et al. 1989).Указывалось,что он снижался, если пациент до моклобемида принимал бензодиазепины. Причем анализ показал, что на ухудшение терапевтического эффекта влияла именно предшествовавшая, а не сочетанная терапия (J.Angst, 1993). Снижение чувствительности на моклобемид имело место при алкоголизации (M.Versiani, 1995).
Оптимальной дозой, которая купирует тяжелые депрессии J.Angst, R.Amrein, M.Stabl (1995) считали 600 мг/сут. (первые 2 недели - 450 мг/сут.). Для купирования депрессии с тревогой, тревожных расстройств D.Nutt (1995), S.A.Montgomery (1996) наиболее эффективной тоже называли дозу 600 мг/сутки M.Stabl, R.Amrein, J.Angst (1995) также придерживались точки зрения, что при тяжелых депрессиях нужно применять дозы свыше 450 мг/сут. M.Versiani (1995), M.Versiani, A.E.Nardi, F.D.Mundim et al. (1996) довольно результативно использовали и более высокие дозы - до 750 мг/сут.
Для лечения легких и средних депрессий практически все исследователи, изучавшие терапевтический эффект моклобемида, рекомендовали дозы до 450 мг/сут.
Идет дискуссия о роли возрастного фактора при лечении депрессий моклобемидом. O.Lingjaerde, J.Jordensen, R.Storen et al (1995) описывали снижение эффекта у лиц пожилого возраста. J.Angst, M.Stabl (1992), J.Angst, R.Amrein, M.Stabl (1996) отрицали этот факт. A.Delini-Stula, J.Angst (1995) подчеркивали, что моклобемид особенно показан лицам старше 60 лет из-за небольшого количества побочных эффектов. В работах R.Amrein, M.Stabl, S.Henaner et al. (1997) указывалось на высокую эффективность моклобемида у лиц от 60 до 90 лет. Более того, по мнению M.Versiani (1995), M.Versiani, R.Amrein (1995), M.Roth, C.Q.Mounjoj, R.Amrein et al (1996) препарат улучшает когнитивные функции этого контингента пациентов.
Международное исследование использования моклобемида в пожилом возрасте выполнено под руководством M.Roth (1996). Двойным слепым плацебо-контролируемым методом изучено воздействие препарата на состояния, сочетающие «большую депрессию» и деменцию у лиц, средний возраст которых был 73,6 лет. Установлена эффективность препарата в 56% случаев. В целом на основании своего исследования M.Versiani, R.Amrein (1995) сделали вывод, что фармакокинетика и эффективность моклобемида от возраста не зависят.
Некоторые исследователи (J.Angst, M.Stabl 1992; . A.Delini-Stula, H.Mikkelsen, J.Angst, 1995) считали, что моклобемид в равной степени действует как на депрессию с тревогой, в т.ч. и с ажитацией, так и на тоскливую депрессию. Другие (N.Dilbaz, A.G.Arihan, 1993) находили, что препарат эффективен при наличии выраженной тревоги только в 59% или в 39% случаев (P.Berger, M.Amering, K.Dantendokfer 1991). Исследование А.В.Андрущенко, Л.Б.Колесникова (1998) характеризовало эффективность моклобемида при тревожных депрессиях (70,0%) как хорошую и наилучшую в сравнении с действием препарата при других формах депрессии. Однако авторами подчеркивалось, что если в структуре депрессии доминировали сверхценная ипохондрия и обсессивные симптомокомплексы, то эффективность снижалась. В случаях с ажитированно-тревожными депрессиями легкого, среднего и тяжелого уровней он был одинаково эффективен наряду с седативными ТЦА, но вызывал меньшие побочные эффекты (. A.Delini-Stula, J.Angst, 1995).
A.Fitton, D.Faulds, K.L.Goa (1992) основными показаниями для примененеия моклобемида считали депрессии с преобладанием заторможенности, анергии, а не тревожные депрессии.
J.Angst, R.Amrein, M.Stabl (1996) относили моклобемид к антидепрессантам широкого спектра действия, который эффективен при большой депрессии, дистимии, эндогенной и невротической депрессиях, при депрессии у лиц пожилого возраста, сопровождающихся когнитивными дисфункциями, а также при депрессиях с суицидальными тенденциями и ажитацией. В другой работе J.Angst, R.Amrein, M.Stabl (1995) указывалось, что эффективность моклобемида при биполярном аффективном расстройстве несколько выше (75-80%), чем при депрессивных эпизодах (68 - 70%).
Если рассматривать депрессию с других позиций (А.Б.Смулевич, 1997), то моклобемид эффективен как при состояниях, определяющихся явлениями негативной аффективности (алекситимия, апатия, ангедония), так и явлениями позитивной аффективности. Y.Lecrubier, J.D.Guelfi (1990) изучали действия моклобемида на большую депрессию в рамках эндогенных и неэндогенных заболеваний, находя его довольно эффективными при тех и других заболеваниях (эффективность на уровне кломипрамина).
По мнению С.Н.Мосолова (1997), аурорикс лучше действовал на атипичные депрессии с булимическими, обсессивно-фобическими симптомами и паническими атаками, где положительный результат достигался в 70 - 80% случаях. В другой работе С.Н.Мосолов (1998) указывал на довольно значительную эффективность моклобемида при наличии в структуре депрессии дистимического и дисфорического компонентов, а также при депрессиях в рамках биполярного аффективного психоза. У последних часто (30 - 40% случаев) развивалась инверсия фазы. F.Fitton, D.Faulds, K.L.Goa (1992), H.Freeman (1993), R.W.Lam, J.N.Stewart (1996) считали, что моклобемид более эффективен при атипичных депрессиях.
J.N.Stewart, P.J.Mc Grath, M.R.Liebowit et al. (1985), J.M.Vliet, J.A. den Boer, H.G.M.Westenberg (1992), D.Baldwin, S.Rudge (1994) находили, что препарат наиболее показан при дистимии, особенно, если на ее фоне развивается «большая депрессия» (M.M.Weissman, P.J.Ltaf, G.L.Tischeck, 1998; J.M.Viet, H.G.M.Westenberg, J.F. den Boer, 1993). Аналогичных взглядов в отношении дистимии и «двойной депрессии» придерживались M.Versiani, U.Oggero, P.Alterwain (1989), L.Botte, C.Gilles, L.Evrard (1990), Y.D.Lapierre (1994). A.Delini-Stula, J.Augst (1995) находили уровень улучшения при дистимии - 54%, при «двойной депрессии» - 70% при лечении дозами от 300 до 750 мг/сут. Однако J.Augst, M.Stabl, A.Delini-Stula (1995) полагали, что маклобемид одинаково эффективен при всех видах депрессий (при дистимии, «двойной депрессии», ажитированной депрессии, поздней депрессии), что доказывало его воздействие на все 3 моноаминных медиатора (NA, 5-HT и DA), задействованные в механизмах депрессии.
В другой работе J.Augst, A.Delini-Stula, M.Stabl et al. (1993) указывали, что эффективность моклобемида при нетяжелых депрессиях невелика. Эти взгляды полностью разделяли U.Baumhackl, K.Bivere, R.Fischba et al. (1989); M.Casacchia, A.Rossi (1989), L.Botte, C.Gilles, J.L.Evrard et al (1990), J.C.Bisserbe, J.P.Lepine et the GRP Group (1994), которые констатировали, что при депрессивных расстройствах «мягкого полюса» моклобемид менее эффективен, чем ТЦА.
В целом, исследования моклобемида (M.Casacchia, A.Carolei, C.Barba et al 1984; J.Augst, 1990; J.Augst, M.Stabl, 1992) выявили, что препарат обладает антидепрессивными свойствами без выраженного седативного действия и по эффективности не уступает классическим трициклическим антидепрессантам.
Клиническая эффективность моклобемида сравнивалась с эффективностью имипрамина - мелипрамина (M.Versiani, U.Oggero, P.Alterwain et al,1989; E.S.Paykel, 1994; P.Pancheri, R.Delle-Chiait, M.Donnini et al. 1994), амитриптилина (D.Bakisch, J.Bradwein, N.Nair et al. 1992; A.Delini-Stula, H.Mikkelsen, J.Augst, 1995), кломипрамина - анафранила (J.K.Larsen, P.Holt, P.L.Mikkelson, 1984; N.Dilbaz, A.G.Arihan, 1993; M.Stabl, R.Amrein, J.Augst, 1995; P.Kragh-Sorensen, B.Muller, J.V.Andersen et al. 1995 ), дезипрамина - петилила (C.N.Stefanis, B.Alevozos, G.N.Papadimitrion, 1984), доксепина (O.Lingjaerde, J.Jordensen, R.Storen et al. 1995), нортриптилина (NPV Nair, M.Amin, P.Holm et al. 1995). При сравнении моклобемида со всеми перечисленными препаратами, статистически достоверных различий в эффективности авторами выявлено не было. По мнению С.Пужницкого (1997), фармакологический профиль моклобемида особенно близок к имипрамину и дезипрамину.
В то же время работы Датской Университетской группы по антидепрессантам и более поздняя работа J.K.Larsen, A.Giems, P.Holm et al. (1991) констатировали преимущество в действии кломипрамина над моклобемидом. В двух других исследованиях (NPV Nair, M.Amin, P.Holm et al. 1995 и UK Moclobemide Study Group, 1994) терапевтическое действие моклобемида приравнено к плацебо. J.Angst, R.Amrein, M.Stabl, (1995) также указывали на преимущество кломипрамина при тяжелых депрессиях (НАМД-Д свыше 28 баллов). Так, очень хороший и хороший результат к концу 6 недели лечения наблюдался у 71,6% пациентов, получавших кломипрамин и 65,5% - маклобемид; по шкале MADKS, соответственно, - 10,9 и 13,9. Авторы констатировали, что эффективность моклобемида снижалась при наличии в структуре депрессии, бредовых переживаний вины, преследования, отношения, ипохондрического бреда, «галлюцинаций, зависящих от настроения». Улучшение состояния в этих случаях наблюдалось у 49% пациентов, леченных моклобемидом и у 65% - кломипрамином.
Э.Б.Дубницкой (1997), M.Versiani, R.Amrein, M.Stabl et al. 1997проведено изучение эффективности действия аурорикса в сравнении с имипрамином и плацебо. Выявлено, что эффективность аурорикса превосходила действие имипрамина особенно при лечении дистимии, на которую «накладывалась большая депрессия» (имелось в виду понятие о «двойных депрессиях»). С.Н.Мосолов (1997) указывал на высокую эффективность аурорикса в сравнении с ТЦА при лечении атипичных депрессий (70 - 80% против 40 - 50%), в структуре которых имел место обсессивно-фобический компонент и панические атаки.
Моклобемид сравнивался также с препаратами нового поколения, в частности, с флуоксетином (A.C.Altamura, E.Aguglia, 1994; S.Geerts, F.Bruyooghe, H. De Cuyper et al. 1994; R.F. De Kock, A.Ashley-Smith, R.Ichaal, 1994; A.Delini-Stula, J.Augst, 1995), флуоксамином (J.P.Bocksberger, J.P.Gachoud, J.Richard et al. 1993), миансерином (M. De Vanna, R.Kummer, A.Fgnoli et al. 1990; J.Tiller, K.Magnire, B.Davies, 1990). Авторы заключили, что моклобемид также эффективен, как препараты сравнения, но лучше переносится и быстрее начинает действовать.
Разноречивость результатов особенно при сравнении с ТЦА объяснялась многими причинами: недостаточной дозой маклобемида (400 мг/сут), разным возрастом, разной степенью тяжести депрессии, соотношением в выборках эндогенной и неэндогенной депрессии, разными клиническими характеристиками депрессивных расстройств (M.Ansseau, 1992). Кроме того, разными авторами вкладывались различные понятия в определение «большая депрессия». Часто состояния, которые определялись как большая депрессия, при ранжировке по степени тяжести оказывались в пределах неглубоких депрессий (Э.Б.Дубницкая, 1998). Проводя подробный анализ работ по моклобемиду, автор констатирует, что большинство из анализируемых выборок сформированы из числа больных, выявленных в общемедицинских учреждениях, где преимущественно сконцентрированы неглубокие депрессии (M.Philipp, R.Kohnen, O.Benkert, 1993; M.Roth, C.Gurney, C.G.Mountjoy, 1983), эффективность их лечения несопоставима с результатами терапии у госпитализированных больных (M.Ansseau, 1992; J.Augst, R.Amrein, M.Stabl, 1995). Неоднозначны сравниваемые результаты и по шкале НАМ-Д. Одни авторы полагали, что «разброс», позволяющий разграничить депрессии по степени тяжести, не должен превышать 5 баллов (S.Dunlop, B.Domseif, J.F.Wemicke et al. 1990), другие считают возможным расширение его пределов до 14 баллов (E.S.Paykel, J.A.Holtyman, P.Freeling et al 1988; J.W.G.Tiller, 1993; Y.Thomson, H.Pankin, G,W,Ashcroft et al. 1982). А.В.Андрющенко, А.Б.Колесников (1998), M.Versiani, R.Amrein, M.Stabl et al. (1997) рекомендовали применять моклобемид для лечения депрессий, резистентных к терапии ТЦА, а С.Н.Мосолов (1997), D.Baldwin, S.Rudge (1994), M.Versiani (1995), M.Versiani, A.E.Nardi, J.Figueira (1998) - для поддерживающей и профилактической терапии. С.Н.Мосолов (1997) констатировал, что для преодоления резистентности при больших депрессиях аурорикс лучше комбинировать с ТЦА или селективными ингибиторами реаптейка серотонина. При этом по результатам исследования J.Dingemanse (1993), количество побочных эффектов не увеличивалось.
В большинстве исследований подчеркивались безопасность и хорошая переносимость моклобемида при использовании его в терапевтических дозах (D.Bakish, J.Bradwein, N.Nair et al. 1992; A.Fitton, K.L.Goa, 1992; D.Baldwin, S.Rudge, 1994), отсутствие периферического и центрального холинолитического эффекта. К наиболее частым побочным эффектам авторы относили сухость слизистых оболочек (особенно слизистой рта), головокружение, головные боли, сонливость, тошноту, бессонницу. Реже встречались запоры, дискомфорт в области желудка; «совсем редко» - мышечные подергивания, нарушения зрения.
M.Roth, C.Q.Mounjoy, R.Amrein et al. (1996) на первый план выдвигал тошноту (5,7%) и головокружение (5,2%), нервозность, ажитацию (4,8%) и у 14,8% моклобемид был снят из-за недостаточного эффекта. Побочные реакции проявлялись в первые 9 дней приема препарата, быстро проходили и не требовали отмены. Другую точку зрения высказывал M.Versiani (1995). Побочные эффекты, по его мнению, чаще можно было видеть на 1 - 2 месяце лечения, и заключались они в чувстве тошноты, головной боли, бессоннице. Nutt D. (1995) на первый план на дозе 600 мг/сут. выдвигал нарушения сна по типу инсомний.
Высокий процент (47%) побочного действия моклобемида отмечен N.Dilbaz, A.G.Arihan (1993), при этом автор указывал на преобладание слабости и головной боли.
По данным P.Kragh-Sorensen, B.Muller, J.V.Andersen et al (1995), из исследования из-за побочных эффектов выбыли лишь 6% пациентов (вместо 28%, принимавших кломипрамин).
По утверждению M. Da Prada, G.Zurcher, J.Wuthrich et al. (1988), P. Kragh-Sorensen, B.Muller, J.V.Andersen et al (1995), моклобемид можно принимать без каких-либо ограничений в диете в виду отсутствия «сырной реакции». Однако есть сведения об ограничении тираминосодержащих продуктов у лиц с сочетанием депрессии и гипертонической болезни (D.Baldwin, S.Rudge, 1994; A.Tiffon, D.Faulds, K.L.Goa, 1992).
Препарат некардиотоксичен и поэтому хорошо переносился (P. Kragh-Sorensen, B.Muller, J.V.Andersen et al. 1995) пациентами с сердечно-сосудистыми нарушениями.
К числу преимуществ моклобемида принято относить отсутствие прибавки в весе, угнетающего влияния на цикл сон - бодрствование, на внимание, а также на сексуальные проявления (Э.Б.Дубницкая, 1997; 1998; J.Augst, R.Amrein, M.Stabl, 1996). Более того, D.Baier, A.Delini-Stula (1995) отмечали положительное влияние моклобемида на сексуальные функции.
F.Banazzi (1998) описал казуистический случай сонного паралича, вызванного приемом моклобемида в дозе 300 мг с утра. Препарат был назначен больному 70 лет с большой депрессией. С первого же дня приема по 4 - 5 раз за ночь у него наступало внезапное пробуждение с полным оцепенением, когда он не мог ни двигаться, ни говорить. Все это сопровождалось чувством ужаса. При прекращении лечения на 3 дня эпизоды сонного паралича не возобновлялись. Последующие назначения и отмена моклобемида выявили полную зависимость указанных нарушений сна от приема моклобемида.
В целом, несмотря на длительные и интенсивные исследования потенциал действия моклобемида все еще не раскрыт полностью (J.Augst, R.Amrein, M.Stabl, 1996).
Таким образом, из обзора литературы следует, что существует неоднозначная точка зрения на клиническую эффективность и спектр применения коаксила, прозака и аурорикса при терапии депрессивных расстройств, на наличие побочных эффектов, их качество. Недостаточно четко представлена сравнительная оценка их действия. Все это диктует необходимость дальнейшего изучения препаратов.