obrydlo.ru

Подавляющее большинство антидепрессантов — ингибиторов МАО: ипрониазид, фенелзин, иналамид, фенипразин, изокарбоксазид и др. — являются по химическому строению производными гидразина. Они необратимо тормозят МАО — фермент, осуществляющий дезаминирование моноаминов: серотонина, норадреналина, дофамина, адреналина вне синаптической щели и соответственно приводят к их накоплению в нервной ткани. К необратимым ингибиторам МАО относится также транилципромин, обладающий иной химической структурой. В живом организме МАО достаточно быстро синтезируется, и поэтому проходит определенный период времени, прежде чем МАО будет заблокирована в такой степени, что начнется существенный прирост моноаминов в мозге. Возможно, поэтому от начала лечения ингибиторами МАО до первых проявлений их терапевтического действия проходит 1-2 недели. После того, как МАО была эффективно заторможена, должно

пройти 2-3 недели, прежде чем ее активность полностью восстановится за счет синтеза. Ингибиторы МАО с обратимым действием, например, паргилин, как антидепрессанты практически не применяются, так как активность МАО восстанавливается весьма быстро, вследствие чего не удается достичь достаточного и стабильного повышения содержания моноаминов в мозге. Моноаминоксидаза и сходные с ней ферменты, ингибируемые препаратами этой группы, имеются не только в центральных и периферических моноаминергических синапсах, но также в стенках кишечника и в печени, где они участвуют в ее дезинтоксикационной функции. Поэтому торможение МАО приводит к усилению всасывания в кишечнике аминокислот — предшественников биогенных аминов, содержащихся в пище, и снижению дезинтоксикационной функции печени.

Как указывалось в гл. 2, механизм действия трициклических антидепрессантов («группы имипрамина») основан на их способности уменьшать обратный захват медиаторов моноамниов из синаптической щели.

Помимо адрено - и серотонинопозитивных эффектов, трициклические антидепрессанты обладают значительный холинолитическим действием, более выраженным у диметильных соединений. По мнению некоторых исследователей, холинолитический эффект играет существенную роль в терапевтическом действии антидепрессантов (Щелкунов Е. Л., 1962).

В настоящее время синтезировано, фармакологически изучено и широко применяется в клинике значительное число антидепрессаптов группы имипрамина. Все эти препараты имеют три циклическую структуру и по химическому строению близки друг к другу. Имипрамин, дезметилимипрамин, хлоримипрамин, тримепримин, являются производными иминодибензила; амитриптилин, нортриптилин, хлоргептадиен, протиаден, доксепин, а также протриптилин, прогептатриен и хлорпрогептатриен — производными дибензоциклогептанов, инсидон — дериватом иминостильбена, хлорацизин, фторацизин — фенотиазина, траусабун — дигидроантрацена и дибензепин — производным дибензодиазепина. В дальнейшем появились бициклические антидепрессанты, например Lu-3010, который, однако, оказался малоэффективным и является скорее стимулятором, а не антидепрессантом. М. Д. Машковским в качестве антидепрессанта был предложен четырехциклический препарат пиразидол, являющийся производным индола.

Зачастую очень близкие по химической формуле лекарства, например, дезметилимипрамин и тримепримин, существенно различаются по характеру антидепрессивного эффекта в клинике, в то время как препараты, относящиеся к разным группам, весьма близки по особенностям терапевтического действия, например амитриптилин и траусабун.

Как указывалось выше, исчерпывающая клиническая оценка имипрамина была дана Куном. В 1960 г. появились первые клинические данные об амитриптилине (триптизол, элавил) — новом антидепрессанте с более выраженным, чем у имипрамина, анксиолитическим действием.

При использовании факторного анализа для обработки результатов лечения амитриптилином 137 женщин, страдавших эндогенной депрессией, было показано, что амитриптилин оказывал положительное влияние на больных с «синдромом тревоги и ажитации», Значительно превосходя в этом отношении имипрамин (Hordern A., Burt С, Holt N., 1965). Наличие значительного противотревожного компонента в действии амитриптилина и его лучшая переносимость по сравнению с имипрамином существенно расширили круг показаний к его применению. Так, амитриптилин оказался особенно эффективным по сравнению с другими антидепрессантами при лечении депрессий у лиц пожилого возраста.

По характеру терапевтического эффекта очень близко к амитриптилину стоит траусабун (мелитрацен).

К антидепрессантам с отчетливым транквилизирующим компонентом действия относится доксецин (синекван).

По данным A. Krakowski (1969), лучше всего реагировали на терапию доксепином больные с менее выраженной симптоматикой в рамках психотической депрессии. В относительно однородных группах больных было обнаружено, что амитриптилин обладает более выраженным антидепрессивным действием, и то время как у доксепина противотревожный эффект был сильнее.

В действии инсидона (опипрамола, эксидона) удельный вес транквилизирующего компонента, очевидно еще больше, чем у доксепина, так что в литературе дебатировался вопрос, следует ли его относить к истинным антидепрессантам или нейролептикам. Тем не менее было показано, что инсидон оказался достаточно эффективным средством при лечении эндогенной депрессии. Терапевтическое действие инсидона было особенно заметным при тревожной депрессии и прежде всего проявлялось в исчезновении тревоги. Лишь за тем начинала поддаваться терапии и витальная тоска. Сходным с инсидоном терапевтическим действием обладает тримепримин (сапилент).

В середине 60-x годов большое количество клинических исследований было посвящено новерилу (дибензепину). В первых клинических исследованиях утверждалось, что поверил обладает бимодальным действием, будучи эффективным средством при лечении заторможенной, и ажитированной депрессии.

Однако затем в ряде работ отмечалось, что по характеру антидепрессивного действия поверил ближе стоит к имипрамину, поскольку он малоэффективен при лечении депрессий с выраженной тревогой и ажитацией и эффективен при заторможенной депрессии. При лечении тревожной депрессии новерилом часто происходит обострение тревоги и ажитации. Усиление тревоги в процессе лечения новерилом, а также характер побочных реакций (наблюдавшееся в ряде случаев повышение артериального давления с последующим резким обострением психопатологической симптоматики) позволили отнести поверил к антидепрессантам с пре обладающим стимулирующим действием (Михален ко И. Н., Нуллер Ю. Л., 1970).

Важной задачей являлось создание антидепрессантов с более быстрым терапевтическим действием.

Возможность ускорить наступление терапевтического действия трициклических антидепрессантов как будто бы вытекала из гипотезы, согласно которой антидепрессивный эффект имипрамина (и препаратов его группы) осуществляется не им самим, а одним из продуктов его превращения — монометильным метаболитом дезметилимиирамнном. Применение дезмотилимипромина в качестве самостоятельного лекарственного средства могло бы обеспечить более быстрое действие, и у имипрамина, так как препарат вводится сразу в активной форме и не требуется времени для его предварительного деметилирования в организме больного.

Действительно, большинство клинических исследований дезметилимипрамина (пертофран, дезипрамин, норирамин, сертофрен) показали, что его терапевтическое действие развивается быстро. Однако, преимущество дезипрамина в отношении скорости действия не было столь значительным, как можно было ожидать. В первых же клинических испытаниях было обнаружено, что дезметилимипрамин обладает более сильным стимулирующим действием по сравнению с имипрамином. В опытах на здоровых добровольцах он вызвал меньшую сонливость и седацию, чем имипрамин, а у больных депрессией в большей степени, чем имипрамин, влиял на психомоторную заторможенность и слабее — на компонент тревоги. Во всех исследованиях отмечено, что дезметилимипрамин, так же как имипрамин, наиболее эффективен при лечении эндогенной депрессии.

Дезметиламитриптилин (нортриптилин, эвентил, вивидил, нортрилен и др.) является другим монометильлным производным три циклического антидепрессанта (амитриптилина), примененным в качестве самостоятельного препарата. Он оказался эффективным и безопасным препаратом при лечении различных по нозологической принадлежности депрессивных состояний и обладает, наряду с тимоаналептическим, несильным транквилизирующим компонентом действия. Несколько более быстрое терапевтическое действие нортриптилина по сравнению с другими антидепрессантами было отмечено в большинстве исследований. Дальнейшие исследования, как указывалось выше, показали, что деметилированные производные отличаются более сильным адренопозитивным и более слабым серотонинергическим эффектами.

Для усиления психотропного действия имипрамина в его кольце атом водорода в положении 3 был заменен хлором. Как известно, хлорпромазин (аминазин), отличающийся от пропазина именно такой заменой водорода на хлор, обладает значительно более сильным эффектом. Первые клинические испытания нового препарата — хлоримипрамина (анафранил, минохлоримипрамин) — показали его высокую терапевтическую эффективность, причем, по мнению некоторых исследователей, анафранил при капельном введении не уступает по силе антидепрессивного действии электросудорожной терапии и, во всяком случае, может быть оценен как один из наиболее эффективных антидепрессантов. В отличие от имипрамина анафранил смягчал тревогу в структуре депрессивного синдрома, так что, по данным ряда работ, им одинаково успешно лечились больные как с ажитированной, так и с заторможенной депрессией. Указывают на очень быстрое наступление выраженного терапевтического эффекта анафранила, иногда даже в первые три дня, что, вероятно, связано с капельным способом его введения.

За последние годы антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) были в значительной степени вытеснены из психиатрической практики трициклическими антидепрессантами, обладающими большей терапевтической активностью и меньшей токсичностью. Помимо весьма серьезных осложнений, изредка встречавшихся при применении ИМАО, существенную роль в ограничении их использования сыграл страх врачей перед свойственными им тяжелыми реакциями несовместимости с рядом лекарственных средств и пищевых продуктов, иногда имеющими летальный исход. Тем не менее антидепрессанты группы ИМАО не потеряли полностью своего значения, так как при лечении отдельных форм депрессии они все еще превосходят другие методы терапии, а также находят применение у больных, резистентных к трициклическим антидепрессантам.

Ниамид зарекомендовал себя как наименее токсичный из ИМАО, хотя по терапевтической эффективности (при приеме внутрь) он несколько уступает другим препаратам этой группы.

Антидепрессанты группы ИМАО особенно эффективны при лечении неглубоких депрессивных состояний, характеризующихся астено-депрессинным или депрессивно-анергическим синдромом, без заметной тревоги, напряжения, тоски.

Из побочных явлений и осложнений, возникающих при применении ИМАО, на первом месте по тяжести стоят нарушения, связанные с их цитотоксическим действием.

Значительно чаще встречаются менее опасные побочные реакции: тахикардия, колебания артериального давления, одышка, сухость во рту, отеки лодыжек, головокружение, головные боли, тошнота, тремор, запоры, задержки мочеиспускания и т. д. Из психопатологических побочных эффектов отмечаются появление или обострение тревоги, часто возникающей по ночам, и нарушения структуры сна.

Наиболее частым и стойким побочным эффектом антидепрессантов ИМАО является гипотензия.

Среди осложнений, возникающих при лечении ингибиторами МАО, наибольшее внимание привлекли тяжелые реакции несовместимости с рядом лекарственных средств и пищевых продуктов, обусловленные следующими особенностями механизма действия антидепрессантов этой группы:

1. Угнетением МАО в центральных и периферических адренергических синапсах, вследствие чего вещества, обладающие адреномиметическим и адреносенсибилизирующим действием, вызывают чрезмерное возбуждение адренергических структур и соответствующие токсические эффекты;

2. Угнетением МАО стенок кишечника, что обусловливает беспрепятственное всасывание больших количеств предшественников биогенных аминов, содержащихся в ряде пищевых продуктов, и как следствие этого — усиление синтеза адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в нервной ткани;

3. Угнетение ферментативной (дезинтоксикационной) активности печени.

Реакция несовместимости может возникнуть лишь в том случае, когда торможение МАО достигло значительной степени и в нервных окончаниях накопилось достаточно большое количество биогенных ами­нов. Поэтому токсические явления наступают при приеме противопоказанных препаратов у больных, которые до этого долго принимали ИМАО. Обритый порядок приема несовместимых лекарств не приводит к осложнениям.

Чаще всего в литературе встречаются описания ре акций несовместимости, в том числе смертельных, при сочетании ИМАО с имипрамином. Это объясняется, во первых, распространенностью имипрамина, а также выраженностью у него стимулирующего компонента действия. Подобные же осложнения встречаются и при сочетании ИМАО с другими трициклическими антидепрессантами, однако у препаратов со значительным транквилизирующим компонентом действия (например, амитриптилин) они протекают несколько легче и наблюдаются относительно реже.

Описаны также летальные исходы при сочетании ИМАО с препаратами группы морфина, особенно петидином (лидолом), анестезирующими средствами, симпатомиметиками, резерпином, бемегридом, а также пищевыми продуктами, содержащими большое количество тирамина: некоторыми сортами сыра, пивными дрожжами, молодым вином и др. Возникающие при этом реакции протекают с гипертермией, лейкоцитозом, судорогами, мышечными подергиваниями, гипертоническими кризами, затем возникает кома и очень части смерть. Для их купирования применяются альфа-адреноблокаторы, например фентоламин или всегда имеющийся в психиатрической больнице аминазин. Описанные реакции несовместимости могут возникнуть через 2-3 недели после окончания приема ИМАО. ИМАО также потенцируют и пролонгируют действие барбиту­ратов.

Весьма серьезные осложнения описаны при длительном приеме ингибиторов МАО: у женщины, в течение 10 лет лечившейся обратимым ИМАО — паргилином по поводу гипертонии, развилась выраженная депрессия, а также резкое снижение памяти и интеллекта по типу пресенильной деменции. Эта психопатологическая симптоматика постепенно нарастала в продолжение 3 лет. После отмены паргилина все психические нарушения исчезли в течение нескольких недель.

Как указывалось выше, отечественный антидепрессант пиразидол отличается по химическому строению и механизму действия от других аитидепрессантов: он относится к четырехциклическим соединениям и влияет на обмен моноаминов в мозге двояко — уменьшая их обратный захват из синаптической щели и необратимо тормозя МАО (Машковский М. Д., Андреева Н. И., 1975). Первые клинические испытания пиразидола установили его антидепрессивное действие (Авруцкий Г. Я., Громова В. В., Зайцев С. Г., 1975). Дальнейшие исследования (Барштейн Е. И., Точилов В. А., 1978) подтвердили эффективность пиразидола, который благодаря почти полному отсутствию побочных явлений особенно показан соматически ослабленным больным и лицам старческого возраста. По спектру терапевтической активности он все же должен быть отнесен к антидепрессантам с преобладающим стимулирующим компонентом действия, однако по сравнению с другими антидепрессантами такого типа пиразидол значительно реже приводит к обострению тревоги. По «силе» антидепрессивного эффекта пиразидол уступает трициклическим антидепрессантам, но незначительность побочных явлений позволяет существенно повышать дозы препарата, добиваясь терапевтического действия.

За последние годы появились сообщения о ряде новых антидепрессантов различной химической структуры, однако они либо но имеют существенных преимуществ перед уже имеющимися препаратами, либо еще недостаточно изучены.